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Meldonium (mildronato; 3- (2,2,2-trimetilidrazinio) propionato; THP; MET-88) è un farmaco cardioprotettivo clinicamente utilizzato, che meccanismo di azione si basa sulla regolazione dei percorsi di metabolismo energetico attraverso l'effetto di abbassamento della L-carnitina. L'enzima di biosintesi di L-Carnitina γ-butirrobetina idrossilasi e carnitina / transporter di tipo cationico tipo 2 (OCTN2) sono i principali bersagli farmacologici noti di meldonium e per inibizione di queste attività il meldonio induce cambiamenti adattativi nell'omeostasi di energia cellulare. Poiché la L-carnitina è coinvolta nel metabolismo degli acidi grassi, la diminuzione dei suoi livelli stimola il metabolismo del glucosio e diminuisce le concentrazioni di metaboliti L-carnitina, come ad esempio acylcarnitines a lungo catena e trimethylamine-N-oxide.
Struttura
La soluzione di Meldonium è composta da meldonia diidrata e acqua per preparazioni iniettabili.
Capsule sono fatte diidrato basato meldonium e componenti aggiuntivi - fecola di patate, biossido di silicio colloidale, stearato di calcio, gelatina e biossido di titanio. Capsule capsule con un dosaggio di 500 mg sono fatte con l'aggiunta di coloranti - giallo chinolina e tramonto giallo soleggiato.
Azione farmacologica
Il Meldonium è un potente agente metabolico che migliora l'eliminazione degli acidi grassi non ossidati e li converte in energia per il lavoro del cuore. Il farmaco aiuta a ripristinare l'equilibrio dell'ossigeno consumato e il suo trasporto alle parti danneggiate del corpo.
Il meldonio aumenta l'efficienza, riduce le manifestazioni di sovraffaticamento, attiva le forze immunitarie del corpo, sostiene il lavoro del cuore. L'uso del farmaco nell'ischemia può rallentare il processo di necrosi e accelerare la riabilitazione. Quando si utilizza il farmaco in patologie cardiache, è possibile ridurre significativamente il numero di attacchi di angina e aumentare la resistenza cardiaca durante l'esercizio.
Con l'astinenza da alcol, il Meldonium elimina patologie dei sistemi autonomi e somatici.
Indicazioni per l'uso
Si consiglia di utilizzare il farmaco con ridotta capacità lavorativa, maggiore affaticamento psicologico, sovraccarico fisico.
Il farmaco è indicato per malattie cardiache che coinvolgono ischemia, insufficienza cardiaca, cardialgia flusso cronica causata miocardico dyshormonal distrofia, disturbi della circolazione cerebrale, e altre emorragie hemophthalmus nella retina.
Il meldonio è indicato con una sindrome da astinenza sullo sfondo dell'alcolismo.
Metodo di applicazione
La soluzione di Meldonium è intesa per iniezioni IV, IM e parabulbar. È preferibile trascorrere le iniezioni al mattino.
Le capsule per la somministrazione orale possono essere assunte, indipendentemente dal cibo.
In caso di sovraccarico il farmaco deve bere 0,25 g 4 r./giorno o inserire IV in 5 ml / giorno. 10-14 giorni. Il trattamento ripetuto è effettuato con una pausa in 2-3 settimane.
Nelle patologie cardiache acute (angina pectoris, infarto) Meldonium viene somministrato iv in 5-10 ml / die. Il trattamento continua per 10-14 giorni.
Con insufficienza cardiaca cronica e cardialgia, iniettati per via endovenosa 5-10 ml / die. o in / m 5 ml 1-2 r./giorno. Il trattamento viene effettuato 10-14 giorni con ulteriore somministrazione delle capsule.
Con l'astinenza causata da intossicazione da alcol, il Meldonium deve essere somministrato 7-10 giorni IV in 5 ml 2 r / giorno. o bere capsule per 0,5 g 4 r./giorno.
Se la circolazione cerebrale è disturbata, il farmaco viene somministrato 10 giorni per via endovenosa in 5 ml / giorno. L'ulteriore terapia è fatta con capsule.
Con patologie emorragiche dell'occhio, Meldonium deve essere somministrato 0,5 ml / die. 10 giorni parabulbar.
Capsule di Meldonium con angina pectoris, insufficienza cardiaca e disturbi circolatori del cervello si consiglia di bere 0,5-1,0 g / die. Assumere le capsule necessitano di 1-2 r / giorno. 4-6 settimane.
Con la cardialgia si consiglia di assumere capsule per 12 giorni a 0,25 g 2 r / giorno.
Gli atleti di Meldonium sono mostrati all'interno da 0,5-1,0 g / giorno. nel periodo di preparazione 14-21 giorni e alle competizioni - fino a 2 settimane.
Effetti collaterali
Il trattamento con Meldonium può provocare tachicardia, iper- o ipotensione.
Raramente con l'introduzione del farmaco si sviluppa agitazione psicomotoria, dispepsia, debolezza generale.
L'allergia dopo l'uso del farmaco si manifesta con prurito, eruzione cutanea, spasmo bronchiale, edema di Quinck.
Controindicazioni
È vietato utilizzare una soluzione e capsule per trattare le persone con allergie alla loro composizione.
Il meldonio è controindicato per l'uso in pediatria.
Non usare il farmaco con aumento della pressione intracranica.
Gravidanza
Il Meldonium non è ammesso per le donne incinte. Quando si utilizza il farmaco, l'allattamento al seno deve essere completato o temporaneamente sospeso.Interazioni farmacologiche
Il meldonio potenzia l'attività farmacologica dei glicosidi cardiaci, dei farmaci coronarodilatatori e dei farmaci che abbassano la pressione.
Overdose
Il superamento della dose di Meldonium si manifesta con ipotensione, aumento della frequenza cardiaca, mal di testa e debolezza generale.
Forma del problema
Il meldonio viene rilasciato sotto forma di soluzione e capsule.
Una soluzione di 0,1 mg di meldonia in 1 ml viene confezionata in 5 ml in fiale. In un pacchetto ci possono essere 5 o 10 fiale.
Le capsule di 250 (bianco) e 500 mg di meldonia (bianco e giallo) sono sigillate per 10 pz. in blister. L'imballaggio consiste di 30 o 60 capsule.
Condizioni di conservazione
In un posto buio in condizioni non più di + 25 gradi Celsius.
Sinonimi
Mildronate, Midolat, Melfor, Medatern, Cardionate, Idrinol, Vasomag, Angiocardil.
Storia della creazione
Meldonium è stato sintetizzato a metà degli anni 1970 presso l'Istituto di sintesi organica dell'Accademia delle scienze della Lettonia SSR. Inizialmente, il composto è stato brevettato come mezzo per controllare la crescita delle piante e stimolare la crescita di animali e pollame, e ha anche rivendicato il suo uso come intermedio per la sintesi di resine poliammidiche. Secondo l'inventore del professor Ivars Kalvinsha, l'idea di sintetizzare la meldonia è apparsa a causa della necessità di utilizzare combustibile per razzi (heptyl). La concentrazione di sostanza attiva in esso diminuisce dell'1% in 2 anni, quindi diventa impossibile utilizzarla ulteriormente per lo scopo previsto. Più tardi, quando è diventato chiaro che la sostanza si manifesta come cardioprotettore negli animali, è nata l'idea di applicarla nella medicina clinica.
Nel 1976, il farmaco ricevette il certificato di copyright dell'URSS e nel 1984 fu brevettato negli Stati Uniti. Dal 1984, il farmaco è stato approvato per l'uso in medicina, dopo di che sono stati condotti studi clinici nell'URSS. Ancor prima, l'esercito si interessò a Mildronate e cominciò a usarlo in Afghanistan.
Nel 1992, in concomitanza con il crollo dell'Unione Sovietica e un cambiamento nei sistemi dei brevetti, il farmaco fu ri-registrato in Lettonia.
Proprietà fisiche e chimiche
Inizialmente, il composto è stato descritto come una zwitterione (diidrato) avente una carica positiva sul gruppo idrazinio e negativo sul gruppo carbossilato. In questa forma cristallizza da etanolo e ha un punto di fusione di 254-256 ° C, molto solubile in acqua, altamente solubile in metanolo ed etanolo.
Lo spettro NMR di nuclei di idrogeno (1H) ha osservato due segnali con spostamenti chimici di 3.11 · 10-6 -. 3.11 ppm (parti per milione), (CH2 appartiene tripletto) e 3,30 ppm (singoletto frazione. CH3) (riferimento [4] sono valori in unità di obsoleti temporaneo spostamento chimico τ \ tau: .. 6,89 ppm e 6,70 ppm, rispettivamente).
Secondo il brevetto, il modulo zwitter ionico metodo di sintesi meldonium viene passato alla corrispondente estere attraverso una colonna di resina a scambio anionico fortemente basica (ad esempio Amberlite IRA-400). La natura dello X-anione non influenza l'efficienza di sintesi e metilico, etilico, isopropilico e altri esteri inferiori sono usati come composti di partenza. Quando la sostanza passa attraverso la colonna, si verificano un'idrolisi simultanea del gruppo estere e lo scambio dell'anione con ione idrossido. Il solvente per la sintesi può essere acqua o un solvente organico polare, ad esempio un alcol.
Ulteriori studi sono legati al fatto che la forma zwitterionica del composto ha diversi svantaggi. Ha un'elevata igroscopicità: al 100% di umidità il meldoon assorbe acqua con una massa del 10% del suo stesso peso e si trasforma in uno sciroppo. Inoltre, il composto ha una rapida emivita dal corpo (4-10 ore), che richiede 2-4 volte al giorno per la terapia. Inoltre, la sostanza è instabile al riscaldamento. Anche con il riscaldamento a 40-45 ° C, inizia a perdere acqua di cristallizzazione, e con ulteriore riscaldamento assume un colore e un odore sgradevole.
Si è constatato che la maggior parte delle forme di sale di proprietà farmacocinetiche meldonium non differiscono dalle proprietà meldonium zwitterionico (solitamente la regola è soddisfatta per tutte le coppie di zwitterion solubile - sale). Tuttavia, si è riscontrato che, nel caso di alcuni sali di acidi polibasici meldonium sono solubili in acqua, ma presentava proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche speciale. Così, un adatti sali di acidi dimostrato acido fumarico e acido maleico, diidrogeno fosfato, sale di acido ossalico di sale acido di un mono- o acido mucico disostituito, sale pamoico e acido orotico. Inoltre, alcuni di questi sali (ad esempio fumarato acido) non erano igroscopici e resistenti al calore.
Azione farmacologica
Nel corpo umano, la carnitina viene sintetizzata dalla γ-butirrobetaina. Il meldonio è un analogo strutturale della γ-butirrobetaina e pertanto può inibire l'enzima γ-butirrobetaina idrossilasi, responsabile della sintesi della carnitina. Il meldonio riduce anche l'assorbimento della carnitina esogena nell'intestino tenue (da alimenti, bevande, ecc.) A causa di effetti competitivi sul trasportatore specifico della proteina OCTN2 (trasportatore biologico di cationi di carnitina 2). Di conseguenza, la concentrazione di carnitina diminuisce e il processo di trasferimento degli acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali delle cellule cardiache rallenta (la carnitina agisce come un portatore di acidi grassi in questo processo). Questo rallentamento è molto importante nel periodo di carenza di ossigeno, perché con il normale apporto di acidi grassi nel cuore e la mancanza di ossigeno, si verifica un'ossidazione incompleta degli acidi grassi. Allo stesso tempo, i prodotti intermedi che accumulano effetti dannosi sul tessuto cardiaco, ad esempio l'acilcarnitina, bloccano la somministrazione di ATP agli organelli cellulari.
Contemporaneamente la velocità del metabolismo dei carboidrati (glicolisi) aumenta con la decelerazione di metabolismo degli acidi grassi in cui v'è un effetto citoprotettivo e formazione più efficace di ATP, come l'ossidazione di carboidrati consumati meno ossigeno nel calcolo di una molecola di ATP rispetto ossidazione degli acidi grassi. Inoltre, il meldonio stesso promuove l'attivazione della glicolisi, migliorando l'espressione di esochinasi, che catalizza la conversione del glucosio in glucosio-6-fosfato.
Viene studiato l'effetto della meldonia sui processi associati al diabete. In vari modelli di topo è stato dimostrato che il meldonio abbassa la concentrazione di glucosio nel sangue senza aumentare la concentrazione di insulina. Il farmaco ha anche impedito lo sviluppo di disfunzione endoteliale e perdita di sensibilità al dolore nel diabete. In un altro studio, la meldonia ha aumentato la tolleranza al glucosio e ha rallentato la sua crescita nel sangue nei topi con diabete di tipo 1. Si è trovato che la combinazione di metformina meldonium ha un effetto sinergico nel ridurre i livelli di glucosio e insulina, e aiuta anche a prevenire l'aumento di peso e di ridurre la concentrazione di acido lattico, riducendo il rischio di acidosi quando prende metformina. Si ritiene che l'influenza della meldonia sui processi associati al diabete si basi su una diminuzione della concentrazione di acilcarnitine coinvolte nello sviluppo della tolleranza all'insulina e del diabete.
Alla sintesi decelerazione carnitina utilizzando contenuto meldonium sorge nel corpo γ-butirrobetaina avente proprietà vasodilatatori. In infarto miocardico acuto, l'uso del farmaco inibisce la formazione di zone necrotica accorcia il periodo di riabilitazione, migliora la circolazione del sangue nel fuoco ischemico, promuove la ridistribuzione del sangue nell'area ischemica. Con insufficienza cardiaca aumenta la contrattilità del miocardio, aumenta la tolleranza all'esercizio fisico, riduce l'incidenza di attacchi di angina. Mildronate è efficace nel trattamento della malattia coronarica e delle sue conseguenze. Un'ampia valutazione dell'attività farmacologica di mildronate ha mostrato un effetto benefico sui disturbi cerebrovascolari e sul sistema nervoso centrale (SNC).
Il meldonio aumenta l'efficienza, riduce i sintomi di sovratensione mentale e fisica, contribuisce ad aumentare la resistenza, elimina la sindrome da astinenza nell'alcolismo cronico.
Il farmaco viene assorbito dal tratto gastrointestinale. La sua biodisponibilità è di circa il 78% e la concentrazione massima si ottiene in 1-2 ore. Nel corpo, si trasforma in due principali metaboliti, che vengono escreti attraverso i reni con un'emivita di 3-6 ore.
Effetti collaterali: indigestione, agitazione, tachicardia, ipotensione arteriosa, prurito.
Rafforza il coronarodilatatore e alcuni farmaci ipotensivi, i glicosidi cardiaci. Può essere combinato con farmaci antianginosi, anticoagulanti, agenti antipiastrinici, farmaci antiaritmici, diuretici, broncodilatatori. In considerazione del possibile sviluppo di tachicardia moderata e ipotensione arteriosa, deve essere esercitata cautela in combinazione con nitroglicerina, nifedipina, alfa-bloccanti, farmaci ipotensivi e vasodilatatori periferici.
Applicazione in medicina
Per la somministrazione orale o endovenosa: nel complesso terapia di CHD (angina, infarto del miocardio), insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia dyshormonal; nella complessa terapia dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus e insufficienza cerebrovascolare); ridotta capacità lavorativa, sovraccarico fisico, periodo postoperatorio per accelerare la riabilitazione; sindrome di ritiro da alcolismo cronico (in combinazione con terapia specifica di alcolismo).
Per l'amministrazione parabulbarly: disturbo circolatorio acuto nella retina, hemophthalmus e emorragie retiniche di varia eziologia, la trombosi, vena centrale della retina e le sue diramazioni, retinopatia di varie eziologie (compresi diabetici e idiopatica) - solo per l'amministrazione parabulbarly.
Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, l'efficienza e la sicurezza non sono state stabilite.
Anni di esperienza nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e instabili uffici cardiache angina mostra che trimethylhydrasine preparazione propionato diidrato non è che un certo numero di sindrome coronarica acuta e il suo uso non è assolutamente necessario.
Controindicato in aumento della pressione intracranica, anche in violazione di drenaggio venoso, tumori intracranici, la gravidanza, l'allattamento (allattamento al seno), ipersensibilità al farmaco.
Scandalo di doping
Meldonium è stato aggiunto alla lista della World Anti-Doping Agency (WADA) 16 settembre 2015, con l'inizio della azione con il 1 gennaio, 2016. Precedentemente, era nella lista di monitoraggio WADA. La WADA considera il farmaco un modulatore metabolico simile all'insulina. Secondo le informazioni pubblicate in Drug Testing and Analysis rivista nel dicembre 2015, secondo diversi studi meldonium alla reception durante il periodo di formazione di atleti migliora la resistenza, migliora il recupero dopo lo spettacolo, protegge contro lo stress e attiva la funzione del sistema nervoso centrale. Come risultato meldonium aggiunto alla classe S4 (Ormoni e modulatori del metabolismo) Lista proibito e vietato per l'uso in competizione e fuori periodo.
L'inventore del farmaco, il biochimico lettone Ivars Kalvins, ha espresso il suo sconcerto e di disaccordo su questo tema, ha descritto la situazione assurda e affermando che, a suo avviso, essere considerato meldonium come doping a torto, chiamato l'inclusione del farmaco nella lista di stupidità doping probabilmente motivato da politico o commerciale . Secondo lo sviluppatore milludnia, il divieto del suo uso porterà inevitabilmente ad un aumento della mortalità tra gli atleti.
Sullo sfondo dello scandalo con l'meldonium scoperta Craig Reedy domandata aumento dei fondi della WADA, spiegando che dalla necessità di proteggere gli informatori e di finanziamento, così come il potenziamento richiesto all'autorità di vigilanza.
Il presidente russo Vladimir Putin ha esortato a non cercare le teorie della cospirazione in attività WADA e ha chiesto che i funzionari dello sport di reagire ai cambiamenti nella lista dei farmaci proibiti. Nell'ottobre 2016, V. Putin ha definito una storia "oscura" uno scandalo nei confronti di Meldonia.
Cronaca degli eventi
8 marzo 2016: l'ex prima racchetta del mondo Maria Sharapova ha annunciato nel corso di una conferenza stampa a Los Angeles che non ha superato il test antidoping in Australia a causa di rilevamento meldonium. Ha detto che 10 anni hanno fatto uso della mildronat di droga a causa di problemi di salute (era stato prescritto il suo medico di famiglia), ma ha sbagliato il momento in cui è stato vietato meldonium. Maria Sharapova è stata squalificata per due anni. Il bando è iniziato il 26 gennaio 2016. Lo stesso giorno, l'atleta russa Ekaterina Bobrova (danze sportive su ghiaccio) ha annunciato il test positivo al meldon.
Temporaneamente squalificato per uso meldonium svedese mezzofondista di origine etiope Abeba Aregawi, la distanza media turco corridore Gamze Bulut, etiope fondista Indisho Negesso, ciclista russo ėduard vorganov, biathlon ucraine Olga Abramova e Artem Tishchenko.
8 marzo: prendere coscienza del fatto che Simon Yelistratov manca la Coppa del Mondo di short-track dei campioni positivi per meldonium. Anche meldoniy è stato trovato nel test dello skater Pavel Kulizhnikov e del giocatore di pallavolo Alexander Markin.
9 marzo: temporaneamente sospeso dalla partecipazione alle competizioni biatleta Eduard Latypov [43], nel campione meldonium doping si trovano in Ekateriny Konstantinovoy (short track).
10 marzo: il capo della WADA Kreyg Ridi ha detto che in caso di condanna troppo indulgente per Maria Sharapova, la sua organizzazione intende applicare alla Corte di arbitrato per lo sport.
11 marzo: la WADA ha annunciato che 60 atleti hanno dato un risultato positivo al mallonio.
11 marzo: Il Comitato della Duma di Stato dello Sport ha tenuto una riunione per discutere il disegno di legge sul doping e la situazione con meldonium tra gli atleti dopo il divieto del suo utilizzo.
12 marzo: il Vice-Primo Ministro della Russia Arkady Dvorkovich ha detto che la WADA avrebbe richiesto i risultati dello studio meldonium.
14 marzo: il Ministero dello Sport della Federazione Russa ha richiesto alla WADA i risultati di uno studio scientifico su meldonia.
14 marzo: Craig Reedy ha dichiarato che la WADA non escluderà i mulini dall'elenco dei farmaci vietati.
15 marzo: le Nazioni Unite hanno sospeso l'attività di Maria Sharapova come ambasciatrice di buona volontà fino a quando l'indagine non è stata completata.
17 marzo: temporaneamente sospeso dalla partecipazione alle competizioni nuotatore Yulia Efimova in relazione ad una possibile violazione delle norme antidoping.
20 marzo: Mologonia è stata trovata in test antidoping presi nel quadro del campionato invernale della Russia tra gli atleti Nadezhda Kotlyarova, Andrei Minzhulina, Gulshat Fazletdinova e Olga Vovk.
22 marzo: meldonium rilevato nei test antidoping di diverse decine di stile greco-romano, tra cui russo Sergei Semenov e Evgeniya Saleeva. A causa del doping, i lottatori russi non possono partecipare alle Olimpiadi del 2016 a Rio de Janeiro.
30 marzo: meldonia trovata nel test antidoping del giocatore di pallanuoto della squadra nazionale russa Alexei Bugaichuk.
2 aprile: Skoletonist Pavel Kulikov, che è stato condannato per aver utilizzato meldonia, ha scritto in una lettera al ministro degli Sport della Federazione Russa V. Mutko che WADA ha vietato questo farmaco solo per la sua popolarità tra gli atleti dei paesi della CSI.
3 aprile: il doping test di campione russo in ginnastica artistica Nikolai Kuksenkova ha dato un risultato positivo su meldonium. Secondo l'anziano ginnastica allenatore della squadra della Russia Valentina Rodionenko fino 1 agosto 2015 meldonium ricevuto tramite Agenzia federale biomedica e gli atleti di tutte le squadre ufficialmente accettato.
8 aprile: Russian Hockey Federazione ha confermato notizie di stampa che la composizione del puck alla Coppa del Mondo juniores squadra di hockey della Russia nel 2016 è stato completamente sostituito a causa della rilevazione di giocatori di squadra campioni doping meldonium.
11 aprile: un test antidoping E il campione d'Europa sulla boxe Igor Mikhalkin ha dato un risultato positivo a meldoniy.
13 aprile: la WADA ha dichiarato che la concentrazione meldonium di 1 microgrammo nel campione di doping dell'atleta, che è stata presentata al 1 marzo 2016, è ricevibile.
13 Maggio: In uno studio di droga del russo pugile dei pesi massimi Aleksandra Povetkina, preso nel mese di aprile hanno trovato tracce residue meldonium ad una concentrazione di 72 ng. Il World Boxing Council non ha ancora deciso di cancellare la lotta di Povetkin con l'americano Deontey Wilder. Maggio 31, 2016 pubblicato i risultati di prove complementari sulla quinta prova doping presa da Povetkin 17 maggio che ha mostrato un risultato negativo.
1 Luglio: WADA considerato rilevamento meldonium valido campioni fino al 30 settembre 2016 per la concentrazione meldonium caso nel sangue è inferiore a 1 microgrammo per millilitro.
Nel marzo 2017, l'FMBA ha chiesto alla WADA di ritirare meldonia dalla lista dei preparati vietati. "Abbiamo firmato un protocollo con la WADA per indagare le proprietà farmacocinetiche meldonium Nel mese di aprile di quest'anno sarà riassumendo l'attuazione del protocollo." - ha detto in una conferenza stampa che presiede.
Mildronate "uso per circa 3 anni a picco lo sforzo fisico e mentale, prima ha provato almeno una dozzina di diverse tonici e tinture. La mia scelta è ricaduta su" Mildronat "tramite un amico raccomandazione, che lavora in una farmacia e sono stati a lungo trattati per i loro figli (di tanto in tanto) quando cominciano le macerie sul luogo di lavoro (lavorano come cuoco, e, occasionalmente, quasi in diretta sul posto di lavoro). Questa raccomandazione è difficile non credere che i loro figli uno cattivo non darà. ho passato molti anni di lavoro al computer per 8-14 ore al giorno, con i carichi di stress concomitanti in forma di clienti o colleghi insoddisfatti errore, la stanchezza si accumula di giorno in giorno, ed entro la fine della settimana, anche sonno ristoratore non porta un senso di rilassamento. Il mio lavoro è connesso con una concentrazione molto elevata e la precisione di elaborazione delle informazioni, assonnato da affaticamento degli occhi molto complicare e già difficile (soprattutto prima di Natale). che in questi momenti per aiutarmi e viene fornito "Mildronat" effetto tonico già sentito 10-15 minuti dopo l'assunzione (io uso capsule da 500 mg.), ecc ivykaniya o nessun effetto collaterale non si sentono come prendere 2-3 capsule a settimana e solo quando necessario. Tutti coloro che a lungo ha lavorato al computer, studenti e tutti coloro che sentono che il sonno regolare non portare il necessario riposo - lo consiglio vivamente. Ma non dimenticate che questo strumento può regolarmente essere presa solo su consiglio del medico, in modo da seguire il dosaggio e la frequenza di ricezione.